Kafe: hra o kofeinu, adenosinu a toleranci

Kafe ti nepřidá ani kapku energie. Čím déle bdíš, tím víc se v mozku hromadí adenosin a přes své receptory tlumí neurony, které tě drží vzhůru. Kofein na stejné receptory dosedne, nic v nich nespustí a jen je obsadí, takže se k nim adenosin nedostane. Nepřidává plyn, ubírá brzdu. A protože se kofein z těla odbourává pomalu a tělo si na něj zvyká, hodně záleží na tom, kdy a kolik kafe piješ.

Jak hrát: klepnutím na časovou osu si na ten čas naplánuješ kafe. Když prstem nebo myší popojedeš do strany, vybereš přesný čas. Klepnutím na hrnek ho zase odebereš. Přepínačem zvolíš malé, nebo velké kafe. Křivka bdělosti se přepočítává hned a zelené pásy ukazují, kdy potřebuješ být ve formě. V týdenních úrovních přepínáš dny nad grafem. Až bude plán hotový, stiskni Prožít. Na klávesnici: šipky posouvají kurzor po půlhodinách a Enter kafe přidá, nebo odebere.

Co se tu doopravdy děje

Adenosin se v mozku vyskytuje pořád v nízkých koncentracích a přes receptory A₁ a A_2A tlumí neurony a uvolňování přenašečů. Během bdění se hromadí a mimo jiné tlumí neurony v tuberomamilárním jádře, a tím přivolává ospalost. Kofein se na tytéž receptory váže jako kompetitivní antagonista, a proto povzbuzuje. Myši, kterým chybí receptor A_2A, na povzbuzující účinek kofeinu nereagují. Víc o tom, jak léky soupeří o receptory, je v kapitole Podání ruky zblízka.

Kofein se vstřebá rychle a v krvi je ho nejvíc zhruba 30 až 45 minut po vypití. Ubývá ale mnohem pomaleji, než přibyl: poločas je typicky 4 až 6 hodin. Z kafe vypitého pozdě odpoledne proto v noci ještě zbývá dost kofeinu, aby obsadil část receptorů. Rychlost, s jakou tělo kofein odbourává, se navíc mezi lidmi hodně liší, mimo jiné kvůli variantám enzymu CYP1A2, který rozkládá 95 % kofeinu. Hra počítá jen s adenosinem a kofeinem, a tak ber její čísla jako ilustraci, ne jako předpověď pro vlastní tělo.

Tolerance je pokles účinku při stejné koncentraci léku, když se lék podává opakovaně. U zvířat zvyšuje dlouhodobé podávání kofeinu počet receptorů A₁, u myší v mozkové kůře a ve striatu zhruba o 10 až 20 %. Receptory A_2A, přes které kofein povzbuzuje, ale v téže práci nepřibyly a myši téhož kmene si na povzbuzující účinek nezvykly. Jestli přibývání receptorů toleranci vysvětluje, proto není jasné ani u zvířat. Ve hře receptorů přibývá mnohem víc, aby byl efekt vidět. Když kofein náhle chybí, přicházejí abstinenční příznaky: bolest hlavy, únava, ospalost a horší soustředění. V přehledu pokusů na lidech začínaly obvykle 12 až 24 hodin po posledním kafi, nejsilnější byly za 20 až 51 hodin a trvaly 2 až 9 dní. Bolest hlavy mělo v experimentálních studiích asi 50 % lidí a příznaky se objevovaly už po vysazení 100 mg kofeinu denně. Přičítají se zvýšené citlivosti na vlastní adenosin, ale zatím jde o hypotézu. Ve hře trvají potíže kratší dobu.

Hra vysvětluje princip a nikomu neradí, kolik kávy pít ani jak ji vysazovat.

Zdroje

Nicholls J. G. a kol. From Neuron to Brain, 5. vyd. Sinauer, 2012. Kap. 14: adenosin v mozku, receptory A₁ a A_2A, hromadění adenosinu během bdění, ospalost a kofein, myši bez receptoru A_2A (s. 292).

Juliano L. M., Griffiths R. R. A critical review of caffeine withdrawal: empirical validation of symptoms and signs, incidence, severity, and associated features. Psychopharmacology 176(1): 1–29, 2004. Kompetitivní antagonismus na receptorech A₁ a A_2A, vrchol v krvi za 30–45 min, poločas typicky 4–6 h, příznaky abstinence, jejich nástup, vrchol a trvání, bolest hlavy u 50 % v experimentálních studiích, příznaky už po 100 mg denně, hypotéza zvýšené citlivosti na adenosin.

Nehlig A. Interindividual differences in caffeine metabolism and factors driving caffeine consumption. Pharmacological Reviews 70(2): 384–411, 2018. Velké rozdíly mezi lidmi, varianty enzymu CYP1A2, který rozkládá 95 % kofeinu.

Daly J. W., Shi D., Nikodijevic O., Jacobson K. A. The role of adenosine receptors in the central action of caffeine. Pharmacopsychoecologia 7(2): 201–213, 1994. Dlouhodobé podávání kofeinu zvyšuje u myší počet receptorů A₁ v mozkové kůře a ve striatu o 10–20 %, receptorů A_2A nepřibylo, myši tohoto kmene si na povzbuzující účinek kofeinu nezvykly a souvislost přírůstku receptorů A₁ s tolerancí zůstává nevysvětlená.

Rosenbaum S. E. (ed.) Basic Pharmacokinetics and Pharmacodynamics, 2. vyd. Wiley, 2017. Kap. 20 (D. Mould, P. Hutson): definice tolerance (s. 442), model protiregulace (s. 444), kterým se popsala i tolerance k účinku kofeinu na krevní tlak (Shi J., Benowitz N. L., Denaro C. P., Sheiner L. B. Clinical Pharmacology & Therapeutics 53: 6–14, 1993).

Hra je zjednodušený model: adenosin během bdění roste a ve spánku klesá, kofein má v krvi vrchol zhruba za 45 minut a ubývá s poločasem 5 hodin, adenosin a kofein soupeří o receptory podle zákona působení hmoty, ospalost je úměrná počtu receptorů obsazených adenosinem a počet receptorů se dlouhodobé blokádě přizpůsobuje s poločasem asi jednoho dne. Bolest hlavy hra ukáže, když je receptorů o hodně víc, než kolik odpovídá kofeinu v krvi. Dávky, prahy bdělosti, spánku a bolesti hlavy jsou ilustrační, přírůstek receptorů je proti pokusům na myších mnohonásobně zvětšený a abstinenční potíže trvají kratší dobu než u lidí.