Šálek kávy ti nepřidá ani kapku energie. Čím déle bdíš, tím víc se v mozku hromadí adenosin, který zbude z ATP, když přijde o všechny tři fosfáty. Přes své receptory tlumí neurony, které tě drží vzhůru, a chystá tak spánek. Kofein se na adenosinové receptory váže, ale nic v nich nespustí. Jen je obsadí, takže se k nim adenosin nedostane. Myši, kterým chybí adenosinový receptor A2A, na povzbuzující účinek kofeinu nereagují. Kofein tedy nepřidává plyn. Ubírá brzdu.
V první kapitole, Lék je vlna, jsme sledovali lék z dálky: jak se vstřebá, rozlije po těle a zase zmizí. Na konci jsme ho nechali u receptoru. Tahle kapitola si k receptoru sedne a půjde zhruba stejnou cestou jako učebnice. Nejdřív to, co je receptor a jak se na něj lék váže, molekulu po molekule. Pak proč některé klíče pasují, ale neotočí se úplně, a proč buňce často stačí obsadit pár receptorů. Jak z toho vznikne křivka účinku a proč účinek někdy přetrvá lék. Jak spolu léky o receptor soupeří. A proč tělo na lék, který člověk bere dlouho, odpoví tím, že si receptory přestaví.
iLátky nepůsobí, dokud se neváží
Že lék musí mít v těle něco, na co se naváže, je stará myšlenka. Paul Ehrlich v roce 1900 zavedl slovo receptor, zprvu jen pro místa, na která se vážou toxiny a živiny. Na léky ho rozšířil až v roce 1907 a jeho heslo Corpora non agunt nisi fixata, látky nepůsobí, dokud se neváží, platí dodnes. John Newport Langley si zase všiml, že sval je v okolí nervových zakončení zvlášť citlivý na nikotin, a usoudil, že tam nese „přijímající látku“. Byl to odvážný závěr, protože nikotin ve svalu žádnou přirozenou roli nemá. Dnes víme, že Langleyho přijímající látka je nikotinový receptor pro acetylcholin.
Receptor je velká molekula, na kterou lék dosedne, a ve víc než devadesáti pěti procentech případů je to bílkovina. Vazba ji přiměje změnit tvar, ze změny tvaru vznikne podnět a z podnětu nakonec biochemická nebo fyziologická odpověď. Většinou je vazba vratná: lék dosedne, chvíli sedí a zase odejde. Když tělo lék odbourá nebo vyloučí a lék z okolí receptoru zmizí, receptor zůstane nezměněný a účinek odezní. Výjimky se vážou natrvalo. Aspirin na cyklooxygenázu krevních destiček kovalentně přenese svou acetylovou skupinu a vyřadí ji, omeprazol stejně vyřadí protonové pumpy žaludku. Jejich účinek trvá, dokud tělo nevyrobí nové molekuly enzymu, u aspirinu dokonce nové destičky.
Receptor je vybíravý. Pozná i rozdíl mezi dvěma zrcadlovými podobami téže molekuly: jedna podoba warfarinu, označovaná S, je dvakrát až pětkrát aktivnější než druhá. Receptory přitom tělo nemá kvůli lékům. Má je pro vlastní přenašeče a hormony a léky si je jen vypůjčí: buď přirozenou látku napodobí, nebo jí zacloní cestu. Adrenalin roztahuje průdušky přes receptory β2 a lék salbutamol dělá na stejných receptorech totéž. Acetylcholin předává zprávu přes nikotinový receptor a nikotin ho napodobí. Jen pár léků receptor nepotřebuje: uhličitan vápenatý proti pálení žáhy prostě zneutralizuje kyselinu v žaludku.
Většina receptorů sedí na povrchu buňky, protože membrána většinu látek dovnitř nepustí. Receptor proto musí zprávu přenést dovnitř a cestou se zpráva může zesílit, nebo zeslabit. Rosenbaum popisuje čtyři cesty. Receptor může být sám iontový kanál, jako nikotinový receptor, který po navázání acetylcholinu pustí do buňky sodík. Může aktivovat G-bílkovinu, která rozběhne výrobu druhého posla, třeba cyklického AMP. Takhle pracují receptory β pro adrenalin, muskarinové receptory pro acetylcholin i většina receptorů pro serotonin. Může zapnout enzym tyrozinkinázu, jako receptor pro inzulin. A látky, které projdou membránou, jako steroidní hormony a hormony štítné žlázy, mají receptory přímo uvnitř buňky. Cesty se liší rychlostí: kanál změní napětí membrány za milisekundy, odpověď přes fosforylaci bílkovin přijde za sekundy až minuty a přes zapínání genů za desítky minut až hodiny.
Nejpočetnější rodinou jsou receptory spřažené s G-bílkovinami. Lidský genom jich kóduje něco přes osm set a podle Lehningera na ně míří víc než třetina léků na americkém trhu. Mezi tyto léky patří betablokátory i antihistaminika.
Lék sám nic nevyrábí. Jen se na chvíli posadí na receptor, který tělo má pro něco jiného.
iiMolekulu po molekule
Vazbu léku popisuje stejný zákon působení hmoty jako kteroukoli chemickou rovnováhu. Volný lék a volný receptor se potkávají tím častěji, čím víc léku je kolem (rychlostní konstanta kon), a hotový komplex se rozpadá (rychlostní konstanta koff). V rovnováze je podíl obsazených receptorů C/(Kd + C), kde C je koncentrace léku a Kd = koff/kon je disociační konstanta. Je to přesně ta koncentrace, při které je obsazená polovina receptorů. Čím menší Kd, tím pevnější vazba a tím větší afinita.
Křivka obsazení je zpočátku skoro přímka a pak se ohne k nasycení, protože receptorů je jen omezený počet. Lehninger k tomu přidává užitečnou pomůcku: aby bylo obsazeno devadesát procent receptorů, musí být koncentrace léku devětkrát vyšší než Kd. U receptorů pro hormony a přenašeče bývá Kd 10−7 mol na litr nebo méně. Receptor β má pro adrenalin Kd asi 5 µmol/l, pro syntetického agonistu izoprenalin 0,4 µmol/l a pro betablokátor propranolol 4,6 nmol/l. Propranolol tedy drží zhruba tisíckrát pevněji než adrenalin.
Rovnice ale popisuje průměr. Jednotlivý receptor je v každé chvíli buď obsazený, nebo volný, a molekula na něm sedí náhodně dlouho. „Polovina receptorů obsazená“ znamená, že každý receptor je obsazený zhruba polovinu času. Stejnou Kd přitom můžou mít léky, které se na receptoru rychle střídají, i léky, které sedí dlouho a odcházejí pomalu. Tubokurarin, účinná látka kurare, sedí na receptoru pro acetylcholin asi stokrát déle než acetylcholin sám. Dlouhý pobyt na receptoru někdy vysvětluje dlouhý účinek: tiotropium, lék na rozšíření průdušek, se podává jednou denně a dlouho působí nejspíš proto, že se od svých receptorů odpojuje velmi pomalu. Jindy to neplatí. Indakaterol se od receptoru odpojí rychleji než salmeterol, a přesto se podává jednou denně, kdežto salmeterol dvakrát.
Vyzkoušej si to. Měň koncentraci a porovnej lék, který se rychle střídá, s lékem, který dlouho sedí. Pak lék vymyj.
Obsazení receptorů je pravděpodobnost, ne stav. Každý receptor si s lékem hraje na schovávanou.
iiiKlíče, které úplně nesedí
Obsadit receptor ještě neznamená ho zapnout. Rosenbaum rozlišuje dvě vlastnosti léku. Afinita říká, jak ochotně se lék váže, a určuje, kolik receptorů při dané koncentraci obsadí. Vnitřní účinnost říká, jak silný podnět vznikne z jednoho obsazeného receptoru. Agonista receptor obsadí i zapne. Antagonista ho obsadí a nezapne, takže jen zaclání. A mezi nimi stojí částeční agonisté: obsadí třeba všechny receptory, a přesto vyvolají jen část odpovědi, kterou systém umí.
Nejjednodušší model navrhl v roce 1954 nizozemský farmakolog Everhardus Ariëns. Bere odpověď jako úměrnou obsazení receptorů a konstantě úměrnosti říká vnitřní aktivita. Plný agonista ji má rovnou jedné, částečný mezi nulou a jedničkou a antagonista nulovou. Lék, který dokáže vyvolat nanejvýš šedesát procent největší možné odpovědi, má vnitřní aktivitu 0,6.
Jenže někteří agonisté vyvolají plnou odpověď, i když obsadí jen malou část receptorů. Zbylým receptorům se říká rezervní. Model účinnosti, kterým na Ariënse navázali Stephenson v roce 1956 a Furchgott v roce 1966, to vysvětluje ve dvou krocích. Nejdřív z obsazených receptorů vznikne podnět S = e · RC/RT, kde RC/RT je podíl obsazených receptorů a e účinnost léku. Pak tkáň podnět převede na odpověď, která má svůj strop: E/Em = S/(1 + S). Silný podnět se tak dá získat ze zlomku receptorů. Účinnost přitom závisí i na tkáni. Platí e = ε · RT, kde ε je vnitřní účinnost léku na jeden receptor a RT počet receptorů, které tkáň má. Proto může být tentýž lék v jedné tkáni plným a v jiné částečným agonistou.
Rezervní receptory jde prokázat pokusem: část receptorů se nevratně zničí a sleduje se, jestli agonista ještě dosáhne plné odpovědi. Pokud ano, receptorů bylo nazbyt. Částeční agonisté se naopak hodí jako tlumiče, které systém nikdy nerozjedou naplno. Buprenorfin je částečný agonista opioidních receptorů μ, dýchání tlumí méně než morfin, a proto se považuje za bezpečnější, pokud se nekombinuje s alkoholem, benzodiazepiny nebo jinými tlumivými látkami. Mezi betablokátory je částečným agonistou třeba pindolol. A vareniklin, částečný agonista nikotinových receptorů, pomáhá s odvykáním kouření.
Vyzkoušej si to. Vyber lék podle účinnosti a uber tkáni receptory.
O odpovědi nerozhoduje jen lék. Rozhoduje afinita, účinnost a to, kolik receptorů tkáň má.
ivKřivka a čas
V lidském těle se koncentrace léku u receptoru ani obsazení receptorů většinou přímo změřit nedají, a tak farmakologové obvykle sáhnou po prostším, empirickém modelu Emax: E = Emax · C/(EC50 + C). Emax je největší účinek, jakého lék dosáhne, a EC50 koncentrace, která vyvolá jeho polovinu. Když je křivka strmější, přidá se exponent n, Hillův koeficient. Kdysi se v něm hledal počet molekul navázaných na receptor. Učebnice ho ale doporučuje brát jen jako číslo, které zlepší shodu s měřením, protože často vychází neceločíselně.
Z modelu plynou dva pojmy, které se často pletou. Potence říká, jak málo léku stačí, a měří se jako EC50. Účinnost říká, jak velký účinek lék vůbec dokáže vyvolat; v modelu ji zastupuje Emax. Emax ale závisí i na tkáni a léky s účinností e = 100 a 1000 z předchozí simulace mají strop skoro stejný. Pod dvaceti procenty stropu roste účinek s koncentrací skoro přímo úměrně, mezi dvaceti a osmdesáti procenty s logaritmem koncentrace. Křivky účinku se kreslí na logaritmické ose, aby se do grafu vešel velký rozsah koncentrací, a mají pak tvar písmene S.
Křivka má i méně zřejmý důsledek. Lék z krve ubývá stále stejným tempem, za každý poločas na polovinu, ale účinek ubývá jinak. Když je koncentrace stokrát vyšší než EC50, odpověď je u stropu a úbytek léku se na ní dlouho neprojeví. Během prvního poločasu klesne účinek jen asi o procento a na polovinu spadne až za šest až sedm poločasů. Proto se atenolol s poločasem asi šest hodin může brát jednou denně: dávky drží jeho účinek blízko stropu. Lék, jehož koncentrace je hluboko pod EC50, naopak ztrácí účinek zhruba stejně rychle, jako mizí z krve.
Ještě déle vydrží účinek léků, které se vážou natrvalo. Aspirin má v krvi poločas kolem čtvrt hodiny, ale cyklooxygenázu v destičce vyřadí na celý její život, a tak se bere jednou denně. Omeprazol s poločasem pod hodinu vyřadí protonové pumpy žaludku a ty se obnovují déle než den.
Účinek není otisk koncentrace. Odpověď u stropu si úbytku léku dlouho nevšimne.
vSoupeři
Když se o stejný receptor ucházejí dvě látky, rozhoduje jejich koncentrace, afinita a účinnost. Kompetitivní antagonista receptor obsadí, nezapne ho a zabírá místo agonistovi. Agonista ho ale může přetlačit: když se agonisty přidá dost, dosáhne stejného účinku jako bez antagonisty, jen při vyšší koncentraci. Křivka účinku se posune doprava a strop zůstane. Učebnice to vyjadřuje jednoduše: antagonista v koncentraci, při které by sám obsadil polovinu receptorů, zdvojnásobí EC50 agonisty.
Posun jde změřit a ověřit. Poměr koncentrací agonisty, které s antagonistou a bez něj vyvolají stejný účinek, se jmenuje dávkový poměr a musí splňovat Schildovu rovnici: dávkový poměr − 1 = [B]/KB, kde [B] je koncentrace antagonisty a KB jeho disociační konstanta. Donald Jenkinson ji v roce 1960 vyzkoušel na žabím svalu s acetylcholinem a tubokurarinem a přímka vydržela přes tisícinásobný rozsah koncentrací tubokurarinu. Přesvědčivý důkaz, že tubokurarin s acetylcholinem opravdu soupeří o stejné místo.
Na tomhle principu zachraňuje život naloxon. Je to antagonista opioidních receptorů s vysokou afinitou a po injekci rychle zvedne EC50 opioidu nad koncentraci, která pacientovi tlumila dýchání. Učebnice ale upozorňuje, že jedna dávka působí jen dočasně. Naloxonu v těle ubývá, a když opioid vydrží déle, třeba z náplasti nebo jako dlouho působící metadon, musí se dávky naloxonu opakovat. Jak se naloxon s opioidem přetahuje v čase, si můžeš vyzkoušet ve hře Zdířka.
Částečný agonista se chová obojetně. Když jsou receptory prázdné, trochu je zapne. Když na ně už tlačí silný agonista, část receptorů mu zabere a celkový účinek sníží, nanejvýš až na svůj vlastní strop. Buprenorfin se navíc z receptorů vytlačuje těžko: odpojuje se pomalu, s poločasem asi 37 minut, a jím vyvolaný útlum dechu naloxon zvrátí hůř.
Jinak působí antagonisté, které agonista přetlačit nemůže. Nevratný antagonista receptor vyřadí natrvalo: buď se na něj naváže kovalentně, jako fenoxybenzamin na receptory α pro noradrenalin, nebo tak pevně, že se už neuvolní, jako α-bungarotoxin z hadího jedu, kterým se dají receptory pro acetylcholin spočítat. Nekompetitivní antagonista se vůbec neváže na místo agonisty, ale brzdí receptor nebo odpověď za ním. U obou nakonec klesne strop a přidávání agonisty to nespraví. Když ale tkáň má rezervní receptory a antagonista brzdí receptory samotné, křivka se nejdřív jen posune doprava. Látky se na receptoru ale můžou i doplňovat, jak ukazují benzodiazepiny v otázkách na konci kapitoly.
Vyzkoušej si to. K silnému agonistovi přidej kompetitivního antagonistu, částečného agonistu nebo nekompetitivního antagonistu a sleduj, co se stane s křivkou.
Soupeř, kterého jde přetlačit, posouvá křivku. Soupeř, kterého přetlačit nejde, snižuje strop.
viUnavené receptory
Učebnice definuje toleranci jako pokles odpovědi na stejnou koncentraci léku po opakovaném podávání. Vylučuje z ní případ, kdy si lék sám zrychlí odbourávání, protože pak jen klesne koncentrace. Tolerance v užším smyslu znamená, že se změnila odpověď těla, ne koncentrace léku.
Nejrychleji nastupuje desenzitizace. Lehninger ji popisuje na receptoru β pro adrenalin. Když receptor zůstává obsazený, kináza βARK ho fosforyluje, na fosfáty se naváže bílkovina β-arrestin a zablokuje místo, kterým receptor zapíná G-bílkovinu. Arrestin navíc pomůže receptor stáhnout z membrány do váčku uvnitř buňky, kde je pro adrenalin nedosažitelný. Později se receptor zbaví fosfátů a vrátí se na povrch. To vše se odehraje během minut. Když podnět trvá hodiny až dny, buňka receptory navíc rozkládá v lysozomech a jejich počet klesne. Tomu se říká down-regulace. Medicína toho umí i využít: když se obdoba hormonu GnRH podává nepřetržitě místo v pulzech, receptorů pro GnRH v hypofýze ubude a hypofýza ztichne, jak popisuje kapitola Dopis pro všechny.
Učebnice toleranci popisuje dvěma modely. V prvním lék nebo jeho účinek vyvolá protiregulaci; model ji zastupuje hypotetickým antagonistou, který přibývá a ubývá s vlastním poločasem. Tak se popsala tolerance na zrychlení tepu po nikotinu: druhá dávka dala vyšší koncentraci nikotinu v krvi, a přesto menší zrychlení. Tolerance podle modelu naroste i odezní zhruba za tři až pět poločasů protiregulace a stejně se popisuje tolerance na nitroglycerin, kofein nebo morfin. Ve druhém modelu lék vyčerpá zásobu látky, ze které odpověď vzniká. Další dávka pak zabere méně, a když lék přestane působit, odpověď na chvíli klesne pod výchozí hodnotu, dokud se zásoba neobnoví. Tomu se říká rebound, odraz na druhou stranu.
Platí to i obráceně. Když receptory dlouho blokuje antagonista, buňka si jich přidá, a po vysazení je jich víc, než má být. Příklad s betablokátory je v otázkách na konci kapitoly. Nejkrajnější případ je sval bez nervu: začne si vyrábět receptory pro acetylcholin po celém svém povrchu a je na acetylcholin asi tisíckrát citlivější.
Vyzkoušej si to. Nasaď stálého agonistu nebo antagonistu, počkej, až se receptory přizpůsobí, a pak lék vysaď.
Tělo bere lék jako změnu počasí. Přizpůsobí se mu, a když lék zmizí, chvíli trvá, než se přizpůsobí zpátky.
Na co se lidé opravdu ptají
Otázky, které se kolem léků a receptorů pořád dokola objevují na Redditu, Quoře i ve studijních skupinách. Krátce a na rovinu. Text vysvětluje, jak léky působí, a nikomu neradí s léčbou.
Je silnější lék ten, kterého stačí méně?
Ne nutně. Farmakologie rozlišuje potenci a účinnost. Potence říká, jak malá koncentrace stačí k danému účinku, a měří se jako EC50. Účinnost říká, jak velký účinek lék vůbec dokáže vyvolat, a v praxi se odhaduje jako Emax. Potence závisí na afinitě léku i na jeho vnitřní účinnosti a také na tkáni, na tom, kolik má receptorů a jak signál zesiluje. Lék s nižší EC50 tedy stačí v menší dávce, ale silnější být nemusí. Částečný agonista s vysokou afinitou může být velmi potentní, a přesto nikdy nedosáhne stropu plného agonisty.
Proč mají léky vedlejší účinky, když míří na jeden receptor?
Protože tentýž receptor nesedí jen tam, kde se hodí, a přirozené látky mívají celé rodiny receptorů. Adrenalin aktivuje nejméně devět různých receptorů spřažených s G-bílkovinami, acetylcholin dalších pět a serotonin nejméně čtrnáct. Lék, který rozezná jen některé z nich, zasáhne všechny tkáně, kde ty receptory jsou. Betablokátory se proto předepisují na vysoký tlak, poruchy srdečního rytmu, zelený zákal, úzkost i migrénu. Co je v jedné tkáni léčba, je v jiné vedlejší účinek.
Proč se betablokátory nesmějí vysadit najednou?
Jedním z důvodů je, že si na ně tělo zvykne tím, že si přidá receptory. Když lidé brali propranolol, měli za pět dní v lymfocytech o 43 % víc receptorů β a po vysazení trvalo několik dní, než se jejich počet vrátil. Mezitím vlastní adrenalin působí přes víc receptorů, než je zvykem. Výrobce propranololu varuje, že náhlé vysazení může zhoršit nedokrevnost srdečního svalu, a doporučuje dávky snižovat postupně během jednoho až dvou týdnů; nadbytek receptorů je jedno z vysvětlení. O vysazení léku rozhoduje lékař, text jen vysvětluje, proč na tom záleží.
Proč se benzodiazepiny nemají kombinovat s alkoholem?
Protože oba posilují stejný brzdící receptor. Benzodiazepiny se na receptor GABAA vážou na jiném místě než GABA a zvyšují jeho citlivost k ní: GABA se z receptoru odpojuje pomaleji. Část účinků alkoholu má na svědomí také zesílení proudů receptorem GABAA. Oba se tak sčítají na stejném kanálu, a Nichollsova učebnice neurobiologie proto výslovně píše, že se alkohol s benzodiazepiny míchat nemá.
Co je inverzní agonista?
Látka, která receptor nejen nezapne, ale stlumí i jeho samovolnou aktivitu. Mnoho receptorů spřažených s G-bílkovinami je trochu aktivních i bez jakékoli látky a inverzní agonista stabilizuje jejich neaktivní podobu. Je to častější, než by se čekalo: přehled 380 látek vedených jako antagonisté u 73 receptorů našel 322 inverzních agonistů a jen 58 neutrálních antagonistů. Inverzními agonisty jsou i všechna antihistaminika H1, která se do roku 2002 zkoumala. Kde receptor sám od sebe aktivní není, chová se inverzní agonista jako obyčejný kompetitivní antagonista. Učebnice, ze které kapitola vychází, tenhle pojem nezná; její škála končí u antagonisty s nulovou účinností.
Tohle je receptor zblízka. Lék, který nepůsobí, dokud se neváže, a vazba, která je hrou náhody, molekulu po molekule. Afinita, která rozhoduje, kolik receptorů lék obsadí, a účinnost, která rozhoduje, co z toho vznikne. Rezervní receptory, díky kterým stačí obsadit zlomek. Křivka, na jejímž stropu si receptory úbytku léku dlouho nevšimnou. Soupeři, které jde přetlačit, a soupeři, které ne. A buňka, která si na lék zvykne tím, že si receptory přestaví. Podání ruky často trvá jen zlomek sekundy, ale buňka si ho pamatuje dny.
Konec druhé kapitoly
Vidíš chybu, nebo ti tu něco nesedí? Napiš mi →
Kup mi kafeZdroje a další čtení
- Rosenbaum S. E. (ed.) Basic Pharmacokinetics and Pharmacodynamics: An Integrated Textbook and Computer Simulations, 2. vyd. Wiley, 2017. Kostra kapitoly. Kap. 1 (S. E. Rosenbaum), oddíl 1.2 (s. 3–9): receptor a vratná vazba, víc než 95 % receptorů jsou bílkoviny, aspirin, omeprazol a S-warfarin, adrenalin a albuterol (salbutamol), nikotin, antacida, čtyři cesty přenosu signálu (obr. 1.3), agonisté a antagonisté, rezervní receptory, afinita a vnitřní účinnost, částeční agonisté (pindolol, buprenorfin). Kap. 19 (D. Mould, P. Hutson): oddíl 19.2 (s. 393–402): Clark, Ariëns, Stephenson a Furchgott, vazba a Kd (rovnice 19.1–19.4), model vnitřní aktivity (19.5–19.6), model účinnosti a rezervní receptory (19.7–19.14, obr. 19.5), potence a účinnost (s. 400–402); oddíl 19.3 (s. 402–406): modely Emax a sigmoidní Emax, Hillův koeficient, lineární a logaritmický úsek; oddíl 19.4 (s. 406–409): účinek přetrvá lék, atenolol; oddíl 19.5 (s. 410–411): soupeření dvou léků, zdvojnásobení EC50, naloxon. Kap. 20 (D. Mould, P. Hutson): oddíl 20.6 (s. 442–450): definice tolerance, desenzitizace a down-regulace v modelech, model protiregulace a nikotin (obr. 20.23–20.24), model vyčerpané zásoby a rebound (obr. 20.25–20.26); oddíl 20.7 (s. 450): nevratně působící léky, aspirin a omeprazol.
- Nelson D. L., Cox M. M., Hoskins A. A. Lehninger Principles of Biochemistry, 8. vyd. W. H. Freeman, 2021. Kap. 5.1: vazba ligandu a 90 % obsazení při devítinásobku Kd. Kap. 12.1: Kd receptorů 10−7 M a méně. Kap. 12.2: přes 800 receptorů spřažených s G-bílkovinami, víc než třetina léků, betablokátory, Kd adrenalinu, izoprenalinu a propranololu (obr. 12-3), desenzitizace kinázou βARK a β-arrestinem (obr. 12-9 a 12-10). E-kniha nemá tištěná čísla stran, citujeme proto oddíly a obrázky.
- Alberts B. a kol. Molecular Biology of the Cell, 7. vyd. W. W. Norton, 2022. Kap. 15: rychlost odpovědí přes kanály, fosforylaci a geny (s. 886), receptory pro adrenalin, acetylcholin a serotonin (s. 892), rozklad receptorů v lysozomech (s. 909–910).
- Nicholls J. G. a kol. From Neuron to Brain, 5. vyd. Sinauer, 2012. α-bungarotoxin (s. 190); rámeček 11.3: Schildova rovnice, Jenkinsonův pokus a tubokurarin, který sedí na receptoru stokrát déle než acetylcholin (s. 191); Langleyho přijímající látka (s. 192–193); benzodiazepiny a alkohol na receptoru GABAA (s. 280); vareniklin (s. 284); adenosin, ospalost a kofein (s. 292); denervovaný sval (s. 592).
- Maehle A.-H. A binding question: the evolution of the receptor concept. Endeavour 33(4): 134–139, 2009. Ehrlichovo slovo receptor (1900) a Langleyho pojetí z roku 1905.
- Kenakin T. Efficacy as a vector: the relative prevalence and paucity of inverse agonism. Molecular Pharmacology 65(1): 2–11, 2004. Leurs R., Church M. K., Taglialatela M. H1-antihistamines: inverse agonism, anti-inflammatory actions and cardiac effects. Clinical and Experimental Allergy 32: 489–498, 2002.
- Sykes D. A., Charlton S. J. Slow receptor dissociation is not a key factor in the duration of action of inhaled long-acting β2-adrenoceptor agonists. British Journal of Pharmacology 165: 2672–2683, 2012. Australský úřad TGA: Product Information k přípravku Spiriva Respimat (tiotropium), verze z května 2015, zveřejněná s hodnoticí zprávou AusPAR 25. 11. 2016.
- Olofsen E. a kol. Modeling buprenorphine reduction of fentanyl-induced respiratory depression. JCI Insight 7: e156973, 2022.
- Aarons R. D. a kol. Elevation of β-adrenergic receptor density in human lymphocytes after propranolol administration. Journal of Clinical Investigation 65(5): 949–957, 1980. Informace pro předepisující lékaře k přípravku Inderal XL (propranolol) o vysazování.
- Rajagopal S., Shenoy S. K. GPCR desensitization: acute and prolonged phases. Cellular Signalling 41: 9–16, 2018. Desenzitizace během minut, down-regulace během hodin až dnů.
- Simulace jsou zjednodušené modely. V simulaci 01 jsou časy vazby ilustrační, průměr odpovídá rovnici 19.4. V simulaci 02 jsou účinnosti z obr. 19.5 a model z rovnic 19.7–19.13. V simulaci 03 má silný agonista účinnost 100 a částečný 1, nekompetitivní antagonista dělí podnět z obsazených receptorů výrazem 1 + [B]/KB jako v rovnici 20.24, takže se při rezervě receptorů křivka nejdřív posune a strop klesne až později. V simulaci 04 je poločas přizpůsobení dva dny a síla přizpůsobení zvolená tak, aby antagonista přidal receptory zhruba o 45 %, podobně jako u Aaronse a kol. (43 %).