Pro bakterii je tvoje tělo ráj. Stálé teplo, voda a všude kolem cukry, tuky a bílkoviny. Bakterie, která se dělí jednou za hodinu, může za jediný den mít skoro dvacet milionů potomků. A tělo nemá jak vědět, kdo zrovna přijde: bakterie, virus, houba, nebo parazit, letos jiný než loni.
Přesto většina nákaz skončí dřív, než o nich vůbec víš. Imunitní systém na to má dvě strategie. Starší, kterou mají všechny mnohobuněčné organismy, pozná mikroby podle obecných znaků, které naše buňky nemají. Je rychlá, ale hrubá. Novější se objevila u obratlovců s čelistmi a Alberts o ní mluví jako o „velkém třesku“ v evoluci obrany. Nesnaží se nepřátele předvídat. Předem vyrobí náhodné receptory v astronomickém počtu a pak namnoží ty, které se hodí.
Je to Darwinův princip náhodné rozmanitosti a přísného výběru, jenže uvnitř jednoho těla a během pár dní. Kapitola stojí na pěti myšlenkách: poplach podle vzoru, generátor náhody, škola v brzlíku, výběr a paměť.
iPoplach podle vzoru
První obranou je obyčejná hradba. Kůži tvoří silná vrstva zrohovatělých buněk a mazové žlázy na ní vylučují mastné kyseliny a kyselinu mléčnou, které brzdí růst bakterií. Dýchací cesty a střevo pokrývá hlen, na kterém mikroby špatně drží, řasinky v dýchacích cestách ho neustále posouvají ven a pohyby střeva brání mikrobům se uchytit. Buňky na povrchu vylučují defenziny, krátké kladně nabité peptidy, které rozrušují membrány bakterií, hub i obalených virů. A kůži i střevo obývají neškodné mikroby, které těm nebezpečným konkurují o potravu.
Když mikrob hradbu prorazí, čekají za ní buňky vrozené imunity, třeba makrofágy. Nemají seznam nepřátel. Mají receptory, které rozpoznávají molekulární vzory: stavební prvky společné celým skupinám mikrobů, které v našem těle chybějí nebo jsou ukryté. Receptor TLR4 pozná lipopolysacharid z obalu gramnegativních bakterií, TLR5 bílkovinu bakteriálního bičíku, TLR3 dvouvláknovou RNA virů a Dectin-1 β-glukan z buněčné stěny hub. TLR9 se chytá úseků DNA bez methylových skupin, které jsou běžné u bakterií, virů a prvoků, ale v DNA obratlovců vzácné. Jen receptorů rodiny TLR má člověk nejméně deset.
První takový receptor objevili u octomilky. Jmenuje se Toll a biologové ho znali z vývoje mušího zárodku, kde pomáhá určit, kde bude břicho a kde záda. Pak se ukázalo, že bez něj moucha nevyrobí obranné peptidy proti houbám: mušku bez Tollu houba doslova prorostla. Podobné receptory mají rostliny i živočichové.
Když receptor zabere, buňka spustí poplach. Vylučuje cytokiny a další signální molekuly a ty rozjedou zánět. Cévy v okolí se rozšíří a začnou propouštět tekutinu a bílkoviny a z krve se do tkáně derou bílé krvinky, nejdřív neutrofily, později monocyty a lymfocyty. Proto zanícené místo bolí, je červené, teplé a oteklé. Některé cytokiny doputují až do mozku a zvednou teplotu celého těla: horečka pomáhá některým imunitním buňkám v boji.
Vrozená imunita zasahuje během hodin, ale má dvě slabiny. Je hrubá: pozná „nějakou bakterii“, ne konkrétního vetřelce. A její odpověď je krátká, trvalou ochranu nezanechá. Proto potřebujeme ještě druhou obranu, pomalejší a mnohem přesnější. Tu spouští právě vrozená imunita: bez jejího poplachu se adaptivní imunita do ničeho nepustí.
Vyzkoušej si to. Do tkáně pronikají bakterie, houby a viry. Vypínej receptory makrofágů a sleduj, kdo projde.
Vrozená imunita nepozná, kdo přišel. Pozná, z čeho je postavený.
iiGenerátor náhody
Adaptivní imunitu obstarávají lymfocyty, bílé krvinky dvou hlavních druhů. B-lymfocyty vyrábějí protilátky, T-lymfocyty zabíjejí nakažené buňky nebo řídí ostatní imunitní buňky. V těle jich máš asi dva biliony, takže imunitní systém je co do hmoty buněk srovnatelný s játry nebo mozkem. Každý lymfocyt nese na povrchu receptory jediného tvaru a ten si vybral dřív, než se s čímkoli setkal. B-lymfocyty dohromady umějí vyrobit víc než bilion různých protilátek. Receptory přitom rozliší i dvě bílkoviny, které se liší jedinou aminokyselinou.
Jenže genů pro bílkoviny máš jen asi dvacet tisíc. Jak z nich vznikne bilion receptorů? Lymfocyt si svůj receptor poskládá z dílků. Gen pro těžký řetězec protilátky není v DNA uložený vcelku, ale jako tři zásobníky úseků: 40 úseků V, asi 23 úseků D a 6 úseků J. Dospívající B-lymfocyt vybere náhodně po jednom z každého zásobníku, DNA mezi nimi vystřihne a vybrané úseky spojí. To dává 40 × 23 × 6 = 5520 možností. Lehký řetězec se skládá stejně, jen ze dvou úseků, a má 295 variant. Vazebné místo tvoří oba řetězce společně, takže kombinací je přes 1,6 milionu.
Tím to nekončí. Spoje mezi úseky jsou nepřesné: na koncích se pár písmen ztratí a pár náhodných přibude. Tím se rozmanitost znásobí ještě deset- až stomilionkrát, a to právě v nejproměnlivější části vazebného místa. Celá mašinerie má zajímavý původ. Stejným mechanismem se z DNA vystřihují transpozony, skákající geny, a imunitní generátor náhody z nich nejspíš vznikl.
Za náhodu se platí. Délka spoje je nahodilá, a protože se genetický kód čte po trojicích, zhruba dva spoje ze tří posunou čtecí rámec. Za spojem pak vznikne nesmysl, stejně jako po vloženém nebo vyjmutém písmenu v dekodéru z kapitoly Čtení bez čtenáře. Buňka, která nesestaví funkční protilátku, v kostní dřeni zahyne.
Dvě věci stojí za povšimnutí. Lymfocyt si DNA přeskládá natrvalo, takže je výjimkou z pravidla, že všechny buňky těla nesou stejný text. A receptor vznikne dřív, než lymfocyt cokoli potká. Generátor nemá tušení, co je venku, a tak vyrábí receptory na dnešní mikroby, na jejich budoucí mutanty – a taky na vlastní tělo.
Vyzkoušej si to. Pusť automat a sleduj, jak si lymfocyt skládá těžký řetězec protilátky.
Imunitní systém nepředvídá, kdo přijde. Připraví se na všechno najednou – i na sebe sama.
iiiŠkola v brzlíku
Generátor, který vyrábí receptory na všechno, je nebezpečný. Kdyby lymfocyty namířené proti vlastním bílkovinám volně kolovaly tělem, napadly by ho. Tělo se proto musí naučit, co k němu patří. Že jde opravdu o učení, ukazuje pokus s myšmi. Normální myš proti své vlastní krevní bílkovině C5 imunitní odpověď nevytvoří. Myš, které gen pro C5 chybí, proti ní reaguje snadno. A když se C5 dospělé myši pokusně odebere, začne proti ní za pár týdnů nebo měsíců reagovat také: mezitím totiž dozrají nové lymfocyty, které se s C5 nikdy nesetkaly.
Hlavní škola je v brzlíku, kde dozrávají T-lymfocyty. Zkoušky jsou dvě. Při první musí receptor aspoň slabě poznat vlastní molekuly MHC, na kterých buňky vystavují úlomky svých bílkovin. T-lymfocyt totiž vidí cizí úlomky jen na vlastních MHC, takže buňka, která MHC nepozná vůbec, by byla k ničemu. Nedostane signál k přežití, a tak tiše zahyne. Při druhé zkoušce dopadne opačně buňka, která se na vlastní úlomky váže příliš silně. Ta by byla nebezpečná, a proto dostane signál zemřít. Říká se tomu negativní selekce.
Buňky s vazbou někde mezi tím přežijí a odcházejí do krve jako hotové pomocné nebo cytotoxické T-lymfocyty. Některé z těch, které se k vlastním úlomkům vážou docela silně, ale ještě ne dost na vyřazení, se stanou regulačními T-lymfocyty. Ty pak v těle tlumí jiné lymfocyty namířené proti vlastním tkáním – pojistka pro případ, že někdo školou proklouzne.
Zbývá háček. Jak může brzlík vyřadit lymfocyty namířené proti inzulinu, když inzulin vyrábějí jen β-buňky slinivky? Pomáhá mu bílkovina AIRE. V části buněk dřeně brzlíku spustí slabý přepis 75–90 % všech genů, včetně těch, které jinak fungují jen v jediném orgánu. Dospívající lymfocyty tak v brzlíku potkají vzorky skoro celého těla. Lidé i myši s nefunkčním genem AIRE mají těžké autoimunitní onemocnění mnoha orgánů. A když se lymfocyty namířené proti inzulinu nevyřadí, zničí β-buňky a vznikne cukrovka 1. typu.
B-lymfocyty mají podobnou školu v kostní dřeni. Ty, které se na vlastní molekuly vážou silně, dostanou ještě jednu šanci: přeskládají si lehký řetězec a zkusí to s novým receptorem. Když se to nepovede, zahynou. A pro lymfocyty, které přesto proklouznou, má tělo další pojistky. Lymfocyt se aktivuje, jen když mu kromě antigenu dá druhý signál jiná buňka, a ta ho dává hlavně tehdy, když vrozená imunita hlásí poplach. Lymfocyt, který potká svůj antigen bez poplachu, se místo aktivace obvykle vypne, zahyne, nebo ho utlumí regulační T-lymfocyt.
Vyzkoušej si to. Nastav, jak přísně má brzlík vyřazovat, a sleduj, co projde do krve. Pak vypni AIRE.
Vlastní není to, co máš zapsané v genech. Vlastní je to, s čím se imunitní systém setkal, když se učil.
ivVýběr
Lymfocyty, které školou projdou, neustále kolují. Krví se dostanou do mízní uzliny, protáhnou se jí, mízními cévami pokračují do další a nakonec se vrátí do krve. Jedno kolo trvá asi půl dne až den. Do uzlin mezitím dendritické buňky přinášejí z místa nákazy úlomky mikrobů. To kolování je nutné, protože konkrétní antigen pozná jen jeden lymfocyt z deseti tisíc až z milionu. Každý tak obchází uzlinu za uzlinou a hledá ten svůj.
Když lymfocyt svůj antigen najde a dostane i druhý signál, rozběhne se klonální výběr. Buňka se začne dělit a z jediného lymfocytu nebo z hrstky jich vznikne obrovský klon buněk se stejným receptorem. Část z nich se změní v buňky, které bojují: z B-lymfocytů jsou plazmatické buňky, které chrlí protilátky, z T-lymfocytů buňky, které zabíjejí nakažené buňky nebo pomáhají ostatním. Antigen tedy nic nevyrábí ani neučí. Jen vybírá z toho, co už v těle je.
Pak přijde nejdarwinovštější část imunity. V mízních uzlinách vznikají zárodečná centra, kde se aktivované B-lymfocyty rychle dělí a přitom řízeně mutují. Enzym AID mění v genech pro vazebné místo cytosin na uracil a oprava takových míst nechává chyby. V úseku pro vazebné místo tak při každém dělení přibude asi jedna mutace, zhruba milionkrát víc, než je u jiných genů běžné. Většina mutací vazbu zhorší a takové buňky zahynou. Antigen ale přednostně podporuje ty vzácné, které se na něj vážou pevněji, a ty se dělí dál. Čím méně antigenu zbývá, tím je výběr přísnější.
Je to evoluce v plném smyslu slova: dědičná rozmanitost, výběr podle toho, kdo pasuje, a množení vítězů. Jen místo milionů let jí stačí jedna nemoc. Protilátky na začátku odpovědi se na antigen vážou slabě, s afinitou kolem 105 až 107 l/mol. Po kolech mutací a výběru mohou dosáhnout až 1011 l/mol, tedy vázat se deset tisíckrát až milionkrát pevněji.
Vyzkoušej si to. Pusť do těla patogen A a sleduj, které klony se namnoží a jak sílí vazba protilátek. Až nákaza odezní, pusť stejný patogen znovu, nebo zkus jiný.
Imunita nevymýšlí protilátky na míru. Pěstuje je – mutací a výběrem, tak jako evoluce pěstuje druhy.
vPaměť
Když nákaza odezní, většina bojujících buněk zahyne. Z namnoženého klonu ale zůstanou paměťové buňky, které žijí dlouho, někdy celý život, i když svůj antigen už nikdy nepotkají. Některé paměťové T-lymfocyty zůstanou natrvalo přímo v místě, kudy mikrob vnikl. A část plazmatických buněk se přesune do kostní dřeně, kde přežívá roky a dál vylučuje protilátky do krve.
Při druhém setkání proto imunita nezačíná od nuly. Buněk, které antigen poznají, je mnohem víc, reagují ochotněji a jejich receptory už prošly výběrem. Odpověď přijde dřív, je silnější a protilátky se vážou pevněji. Přesně to je vidět v simulaci, když stejný patogen přijde podruhé: protilátky vyskočí během pár dní a patogen se skoro nestihne rozmnožit. Jiný patogen ale začíná úplně od začátku. Kdo prodělá spalničky nebo je proti nim očkovaný, je proti nim chráněný celý život – proti příušnicím nebo planým neštovicím ho to ale neochrání. Paměť je stejně specifická jako receptory, na kterých stojí.
Na paměti stojí očkování. Jeho moderní éra začala v roce 1796, kdy Edward Jenner popsal, že materiál z kravských neštovic chrání lidi před pravými neštovicemi. Pravé neštovice zabily ve sto letech před svým koncem zhruba půl miliardy lidí. V roce 1980 byly díky celosvětovému očkování vymýceny. Vakcína ukáže imunitnímu systému antigen, aniž by přišla nemoc. Musí přitom spustit i poplach vrozené imunity, jinak by se adaptivní imunita do ničeho nepustila. Celé mikroby nebo jejich výtažky ho spustí samy, vakcínám z čistých bílkovin se proto přidává adjuvans – látka, která receptory vrozené imunity aktivuje.
Paměť má ovšem slabé místo: pamatuje si tvar. Mikrob, který tvar změní, jí unikne. Trypanozoma, prvok, který způsobuje africkou spavou nemoc, má asi tisíc genů pro různé povrchové bílkoviny a průběžně je střídá, takže několik jejích buněk protilátkám vždycky unikne a nemoc se vrací ve vlnách. Chřipkový virus zase mění své povrchové bílkoviny drobnými mutacemi a občas si celé úseky genomu vymění s viry ptáků nebo prasat.
Imunitní paměť není záznam v archivu. Je to změněná populace buněk: vítězové výběru zůstanou v těle jako stálá posádka.
Na co se lidé opravdu ptají
Otázky, které se kolem imunity pořád dokola objevují na Redditu, Quoře i ve studijních skupinách. Krátce a na rovinu.
Proč mě vlastní imunita nenapadne?
Protože se to naučila. Lymfocyty, které se na vlastní molekuly vážou příliš silně, se vyřadí už při dozrávání v brzlíku a v kostní dřeni. Ty, které proklouznou, se v těle obvykle neaktivují, protože jim chybí druhý signál, který jiné buňky dávají hlavně při nákaze, a hlídají je regulační T-lymfocyty. Když tyhle pojistky selžou, vznikne autoimunitní onemocnění – například cukrovka 1. typu, při které T-lymfocyty zničí β-buňky slinivky.
Proč můžu dostat chřipku znovu, ale spalničky jen jednou?
Prodělané spalničky i očkování proti nim chrání celý život. Chřipkový virus ale své hlavní povrchové bílkoviny, hemaglutinin a neuraminidázu, průběžně mění drobnými mutacemi a čas od času si vymění celé úseky genomu s chřipkovými viry ptáků nebo prasat. Paměťové buňky z minulé nákazy pak na novou verzi sedí hůř nebo vůbec. Když se objeví kmen, se kterým se lidé ještě nesetkali, šíří se populací bez imunity. Tak vznikla pandemie španělské chřipky v roce 1918, která zabila 20 až 50 milionů lidí, i pozdější pandemie.
Kolik lidí musí být imunních, aby se nemoc nešířila?
Záleží na nemoci. U spalniček je to asi 95 % populace, u covidu-19 se odhad pohybuje mezi 65 a 90 % podle varianty viru. Říká se tomu kolektivní imunita. Brzdí šíření nákazy, protože ubývá lidí, které lze nakazit, a tím chrání i ty, kdo imunitu nemají.
Způsobuje očkování autismus?
Ne. Obavy vyvolal článek z roku 1998, který spojoval očkování proti spalničkám, příušnicím a zarděnkám s autismem. Ukázal se jako nepravdivý a podvodný a časopis The Lancet ho v roce 2010 stáhl. Škody už ale napáchal: v Británii po něm ubylo očkovaných dětí a epidemie spalniček byly častější a větší. Velká dánská studie pak sledovala přes 650 tisíc dětí a u očkovaných žádné vyšší riziko autismu nenašla.
Kde vlastně imunitní systém je?
Všude. Lymfocyty vznikají v kostní dřeni a T-lymfocyty dozrávají v brzlíku. Pracují hlavně v mízních uzlinách, slezině, mandlích a v lymfatické tkáni střeva, dýchacích cest a kůže a mezi nimi neustále kolují krví a mízou. Dohromady jich je asi dva biliony, takže imunitní systém je co do hmoty buněk srovnatelný s játry nebo mozkem.
Tohle je logika imunity v kostce. Rychlý poplach podle znaků, které mikroby prozradí. Generátor náhody, který předem vyrobí receptory na cokoli. Škola, ve které se vyřadí ty namířené proti vlastnímu tělu. Výběr, který namnoží ty, co pasují, a mutacemi je dál vybrousí. A paměť, díky které je druhé setkání kratší. Darwin popsal, jak náhoda a výběr během milionů let tvarují druhy. Tvoje mízní uzliny dělají totéž s buňkami během jediné nemoci.
Konec první kapitoly
Vidíš chybu, nebo ti tu něco nesedí? Napiš mi →
Kup mi kafeZdroje a další čtení
- Alberts B. a kol. Molecular Biology of the Cell, 7. vyd. W. W. Norton, 2022. Vrozená imunita: bariéry, molekulární vzory a receptory, které je rozpoznávají (tabulka 24–1), receptor Toll a moucha bez něj (obr. 24–3), zánět a horečka (kap. 24, s. 1353–1357); Toll ve vývoji octomilky (kap. 21, s. 1230 a 1236); „velký třesk“ adaptivní imunity, počet lymfocytů, klonální výběr, primární a sekundární odpověď (obr. 24–16), paměťové buňky, kolování lymfocytů a imunologická tolerance včetně pokusu s C5 (kap. 24, s. 1364–1371); skládání genů pro protilátky z úseků V, D a J, nepřesné spoje a posun čtecího rámce, přeskládání receptoru, somatická hypermutace a afinita protilátek (kap. 24, s. 1377–1379); pozitivní a negativní selekce v brzlíku, regulační T-lymfocyty a AIRE (kap. 24, s. 1389–1391 a 1401); očkování, Jenner a pravé neštovice, adjuvans, kolektivní imunita a podvodná zpráva o autismu (kap. 24, s. 1397–1401); původ mechanismu přeskládání v transpozonech (kap. 5, s. 309); antigenní variabilita trypanozom a chřipky, pandemie z roku 1918 (kap. 23, s. 1342–1344).
- The Lancet. Retraction – Ileal-lymphoid-nodular hyperplasia, non-specific colitis, and pervasive developmental disorder in children. Lancet 375, 445 (2010).
- Hviid A., Hansen J. V., Frisch M., Melbye M. Measles, mumps, rubella vaccination and autism: a nationwide cohort study. Annals of Internal Medicine 170, 513–520 (2019).
- Simulace jsou zjednodušené modely. V simulaci 01 jsou rychlosti mikrobů a buněk zvolené tak, aby bylo dění vidět. V simulaci 03 je rozdělení síly vazby vymyšlené pro ilustraci. Simulace 04 má věrně jen tvar odpovědí: zpoždění primární odpovědi o několik dní, rychlejší a silnější odpověď při druhém setkání se stejným antigenem a afinitu, která sílí jen s hypermutací. Afinitu převádí do Albertsova rozsahu 105–1011 l/mol.