V roce 1921 se farmakologovi Ottovi Loewimu zdál sen o pokusu. Uprostřed noci si ho zapsal, jenže ráno své písmo nedokázal přečíst. Sen se naštěstí vrátil a Loewi tentokrát nic neriskoval: běžel rovnou do laboratoře. Žabímu srdci, které dál bilo v roztoku, dráždil bloudivý nerv, a srdce se zpomalilo. Pak roztok, který srdcem protékal, přelil k druhému srdci. Jeho nerv nikdo nedráždil, a přesto se zpomalilo i ono. Nerv tedy se srdcem nemluvil elektřinou, ale látkou, kterou vypustil do roztoku. Loewi jí říkal Vagusstoff, látka bloudivého nervu. Později se ukázalo, že je to acetylcholin.
Loewi po letech přiznal, že za střízlivého ranního světla by se do pokusu nepustil. Zdálo se mu příliš nepravděpodobné, že by nerv vyloučil tolik látky, aby po zředění zpomalila ještě jiné srdce. V první kapitole, Jak se sůl naučila říkat já, jsme došli k tomu, že vzruch doběhne na konec axonu a dál nemůže: mezi buňkami je mezera. Tahle kapitola do ní sestoupí a půjde stejnou cestou jako učebnice. Nejdřív to, jak přenašeč na druhé straně otevře kanály a co rozhoduje, jestli zpráva znamená „ano“, nebo „ne“. Pak to, jak se přenašeč uvolňuje: vápník jako spoušť a balíčky stejné velikosti. A nakonec to, jak si synapse pamatuje, co přes ni prošlo, na desetiny sekundy i na dny.
iPolévka, nebo jiskra
Spor o to, jestli si nervové buňky předávají zprávy elektřinou, nebo chemií, se táhl přes sto let. Elektřina vypadala jako jediná dost rychlá: mezi podrážděním nervu a stahem svalu uplyne jen zlomek sekundy a zdálo se, že tak krátký čas chemii nestačí. Stačí. Synapse dovolí cílové buňce odpovědět do milisekundy od příchodu vzruchu. Loewiho pokus rozhodl o srdci. Henry Dale s kolegy v roce 1936 ukázali, že acetylcholin uvolňují i nervy kosterních svalů a že kurare zablokuje jeho účinek stejně jako účinek nervu. Mezi neurony v mozku se chemie prosadila nejpomaleji. Jeden z nejhorlivějších zastánců elektrické teorie, John Eccles, změnil názor, až když s kolegy měřil napětí uvnitř motoneuronů v kočičí míše. Vzrušující (excitační) nervová vlákna měnila napětí buňky jedním směrem, brzdící (inhibiční) opačným, a ten opačný směr elektrická teorie vysvětlit nedokázala.
Nejlépe prozkoumaná chemická synapse je nervosvalová ploténka, spojení motorického nervu se svalem. Je velká, snadno přístupná a pracuje s jediným přenašečem, acetylcholinem. Zakončení nervu leží v mělkém žlábku na povrchu svalového vlákna. Od membrány svalu ho dělí štěrbina široká asi třicet až padesát nanometrů a membrána svalu je pod ním poskládaná do záhybů. Proti ústím záhybů leží v zakončení aktivní zóny, místa, kde čekají váčky s přenašečem. V mozku jsou synapse mnohem menší. U víc než devíti desetin vzrušujících synapsí leží přijímající strana na trnu, drobném výběžku dendritu, obvykle kratším než mikrometr.
Proč by si tělo komplikovalo život chemií, když elektřina jde rovnou? Protože chemická synapse umí věci, které drát neumí. Zesílí: malé zakončení nervu rozhýbe obrovské svalové vlákno, protože přenašeč otevře tisíce kanálů. Obrátí znaménko: stejný vzruch jednu buňku popožene a jinou utiší. A dá se ladit, zesílit, zeslabit a přepsat. Proto je nejlepším kandidátem na místo, kam se ukládá paměť.
Mezera mezi neurony není chyba vedení. Je to místo, kde se dá rozhodovat.
iiKanál rozhodne
Acetylcholin přepluje štěrbinu a dosedne na nikotinové receptory na membráně svalu. Ty jsou nahuštěné přesně tam, kam přenašeč padá: na hřebenech záhybů jich je asi deset tisíc na čtvereční mikrometr, kdežto mimo ploténku jen asi pět. Receptor je zároveň iontový kanál. Když se na něj navážou dvě molekuly acetylcholinu, otevře se asi na milisekundu a pustí do buňky kolem dvaceti tisíc kladných iontů, hlavně sodných. Membrána svalu se v okolí ploténky depolarizuje: vznikne ploténkový potenciál. Normálně je mnohem vyšší, než je potřeba ke spuštění akčního potenciálu, a sval se tak spolehlivě stáhne při každém vzruchu.
Přenašeč ve štěrbině dlouho nezůstane. Enzym acetylcholinesteráza, kterým jsou záhyby vystlané, rozloží jednu molekulu acetylcholinu za desetinu milisekundy. Už zlomek milisekundy po vylití proto skoro nehrozí, že by zbylý acetylcholin otevřel další kanál, a každý vzruch dostane čistý start.
Proč zrovna depolarizace? Když vědci měnili napětí svalu, proud, který kanály procházel, změnil směr zhruba u nuly, u takzvaného obratového napětí (reverzního potenciálu). To není rovnovážné napětí (rovnovážný potenciál) žádného jednotlivého iontu, ale vážený průměr rovnovážných napětí sodíku a draslíku. Kanál tedy musí propouštět oba. A tím se dostáváme k hlavnímu pravidlu synapsí: jestli je zpráva „ano“, nebo „ne“, nerozhoduje přenašeč, ale kanál, který otevře. Kanál, jehož obratové napětí leží nad prahem, táhne buňku k výstřelu: takový kanál vzrušuje. Kanál, jehož obratové napětí leží pod prahem, ji drží dole. To dělají receptory pro GABA a glycin, dva hlavní brzdící přenašeče mozku a míchy. Otevírají kanály pro chloridové ionty a drží napětí kolem −70 až −80 mV. Často ho skoro nezmění, ale membrána je pak propustnější a proud, který by buňku tlačil k prahu, z ní uteče.
Loewiho srdce je stejný případ obráceně. Tentýž acetylcholin, který sval rozhýbe, srdce zpomalí, protože tam dosedá na jiný, muskarinový receptor. Ten není kanálem: aktivuje G-bílkovinu, jejíž část otevře draselné kanály. Je to pomalejší cesta, ne milisekundy, ale stovky milisekund až sekundy. V mozku je to podobné s glutamátem, nejčastějším vzrušujícím přenašečem. Jeho receptory AMPA otevírají kanál rychle, receptory NMDA pomaleji a jen za zvláštních podmínek, ke kterým se vrátíme na konci. Jeden vzrušující potenciál v mozku je ale malý, od setin milivoltu po pár milivoltů, kdežto na ploténce desítky milivoltů. Neuron proto musí sečíst odpovědi zhruba deseti až sta synapsí, než vypálí.
Vedle chemických synapsí existují i elektrické. Dvě buňky jsou tam spojené kanálky mezerových spojů z bílkovin konexinů a proud teče přímo z jedné do druhé, bez zpoždění a většinou oběma směry. Jsou rychlejší a spolehlivější a pomáhají skupinám neuronů vypálit naráz. Signál ale umějí jen předat dál, zesílit ho nedokážou.
Na ploténce se dobře ukazuje, jak na synapse působí jedy a léky. Kurare obsadí receptory pro acetylcholin, aniž je otevře, a když ho je dost, klesne ploténkový potenciál pod práh a sval ochrne. Je to kompetitivní antagonista: s acetylcholinem soupeří o stejné místo. Jak se takový soupeř pozná a změří, ukazuje kapitola Podání ruky zblízka. Při myastenii gravis tělo vyrábí protilátky proti vlastním receptorům a těch postupně ubývá. Neostigmin brzdí acetylcholinesterázu, takže acetylcholin ve štěrbině vydrží déle a ploténkový potenciál je vyšší a delší.
Vyzkoušej si to. Pošli do ploténky sérii deseti vzruchů a pak ji oslab.
Zprávu nedělá přenašeč, ale kanál, který otevře.
iiiVápníková spoušť
Mezi příchodem vzruchu do zakončení a odpovědí druhé buňky uplyne synaptické zpoždění. V první kapitole jsme ho zaokrouhlili na tisícinu sekundy; na žabí ploténce při pokojové teplotě trvá asi půl milisekundy. Když se preparát ochladí na 2,5 °C, natáhne se až na sedm milisekund. Přes štěrbinu by přenašeč přeplul za pár desítek mikrosekund, takže čas nespotřebuje cesta. Spotřebuje ho samotné uvolnění.
A to potřebuje vápník. Přenašeč se vylije, jen když je vápník v okolním roztoku přítomný právě ve chvíli, kdy vzruch zakončení depolarizuje. Hořčík a další ionty, které vápníku zablokují cestu, uvolňování brzdí. Vzruch otevře v zakončení napěťově řízené vápníkové kanály a vápník se do něj vlije. Uvnitř buňky ho je v klidu asi desetitisíckrát méně než venku, kolem sta nanomolů, ale u otevřených kanálů vyskočí jeho koncentrace na okamžik na sto až dvě stě mikromolů. Čidlo, které váček vylije, proto musí sedět sotva sto nanometrů od kanálu. A vápník sám stačí: když se ho do zakončení pokusně uvolní stejné množství bez vzruchu, přenašeč se vylije úplně stejně.
Uvolňování přitom roste s přítokem vápníku nesmírně strmě, zhruba se třetí až čtvrtou mocninou. Dvojnásobek vápníku tedy znamená osmkrát až šestnáctkrát víc přenašeče. Vykládá se to tak, že se na čidlo musí navázat několik iontů vápníku naráz. Frederick Dodge a Rami Rahamimoff, kteří tu strmost v roce 1967 změřili, svou práci nazvali „Spolupráce vápníkových iontů při uvolňování přenašeče na nervosvalové ploténce“ (Co-operative action of calcium ions in transmitter release at the neuromuscular junction). Strmost má smysl. V klidu je vápníku v zakončení málo a váčky se vylévají jen výjimečně. Při vzruchu se pravděpodobnost na okamžik mnohonásobně zvýší. V další simulaci to uvidíš na posuvníku: kvant přibývá mnohem rychleji než vápníku.
Vápník je spoušť a počítá v mocninách: o trochu víc vápníku znamená mnohem víc zprávy.
ivPo balíčcích
Na začátku padesátých let si Paul Fatt a Bernard Katz všimli, že na svalu, jehož nerv nikdo nedráždí, občas naskočí drobná depolarizace, velká asi půl milivoltu až milivolt. Objevovala se jen v místě ploténky, kurare ji potlačilo a brzda acetylcholinesterázy zvětšila. (O pár let později ukázal Vernon Brooks, že ji zruší i botulotoxin.) Šlo tedy o acetylcholin, který zakončení pouští samo od sebe, a to vždycky po stejně velkých dávkách. Jedna taková dávka otevře asi tisíc receptorů.
Fatt a Katz pak snížili v roztoku vápník a přidali hořčík, aby vzruch uvolňoval jen málo přenašeče. Odpovědi svalu se začaly měnit od pokusu k pokusu, ale ne plynule. Byly velké jako jeden, dva, tři nebo čtyři drobné potenciály, nebo žádné. Přenašeč tedy odchází v kvantech, balíčcích stejné velikosti. Vzruch neurčí přesně, kolik balíčků se vylije. Každý se vylije jen s určitou pravděpodobností a jejich počet kolísá jako počet šestek při hodu hrstí kostek.
José del Castillo a Katz to pak ověřili chytře. Když je pravděpodobnost malá a balíčků k dispozici hodně, řídí se jejich počet Poissonovým rozdělením. To předpovídá, jak často se nevylije žádný: podíl selhání je e−m, kde m je průměrný počet kvant na vzruch. Spočítali m dvěma nezávislými způsoby, z velikosti odpovědí a z počtu selhání, a oba odhady se shodly. Za normálních podmínek uvolní vzruch na žabí ploténce asi dvě stě kvant naráz, a proto vypadá odpověď plynule. V mozku a míše je to jinak: na mnoha synapsích se uvolní průměrně jen asi jedno kvantum. Neznamená to ale nutně, že by přenos většinou selhával. Na synapsi mezi vláknem ze svalového vřeténka a motoneuronem v míše čeká na vzruch zhruba jediné kvantum, zato se vylije asi v devíti případech z deseti.
Jedno kvantum je obsah jednoho váčku, na ploténce asi sedm tisíc molekul acetylcholinu. Vědci to viděli doslova. Nerv svalu podráždili elektrickým šokem a milisekundy nato nechali sval dopadnout na měděný blok chlazený kapalným heliem na 4 K. Mráz zastavil váčky uprostřed vylévání. V elektronovém mikroskopu se ukázalo, že počet otevřených váčků roste úměrně počtu uvolněných kvant a že nejvíc se jich otevírá právě ve chvíli, kdy ve svalu vrcholí proud.
Samotné vylití obstarává sada bílkovin SNARE. Synaptobrevin na váčku a syntaxin se SNAP-25 na membráně zakončení se do sebe zaplétají jako zip a přitahují váček k membráně. Komplexin ten zip jako brzda zastaví těsně před dokončením. Když přijde vápník, naváže se na synaptotagmin, ten brzdu uvolní a obě membrány splynou. Za výzkum dopravy váčků v buňkách, včetně splývání synaptických váčků s membránou, dostali James Rothman, Randy Schekman a Thomas Südhof v roce 2013 Nobelovu cenu za fyziologii a lékařství. Prázdný váček se pak zase vtáhne dovnitř a znovu naplní. Když ploténku silné dráždění úplně vyčerpá, doplní se váčky připravené k okamžitému vylití asi za minutu a zásobní váčky za čtvrt hodiny.
Na stejnou mašinerii míří nejsilnější jed, jaký příroda zná. Botulotoxin a tetanotoxin z bakterií rodu Clostridium jsou enzymy, které bílkoviny SNARE rozstříhají, a teoreticky stačí jediná molekula, aby jedno zakončení přestalo vylévat váčky. Botulotoxin zastaví výdej acetylcholinu na ploténkách a svaly ochabnou. Tetanotoxin putuje po nervech do míchy a zastaví tam brzdící neurony, které uvolňují GABA a glycin. Svaly pak naopak křečovitě ztuhnou.
Vyzkoušej si to. Posílej vzruchy do ploténky v roztoku chudém na vápník a sleduj, jak se odpovědi skládají z balíčků.
Synapse nemluví plynule. Mluví po balíčcích a s každým vzruchem si hází kostkou.
vKrátká paměť
Synapse si pamatuje, co přes ni před chvílí prošlo. Když přijde několik vzruchů rychle za sebou, odpovědi rostou a zvětšená je ještě odpověď na vzruch, který přijde skoro čtvrt sekundy po konci série. Říká se tomu facilitace. Klasické vysvětlení nabídli Bernard Katz a Ricardo Miledi: vápník z předchozích vzruchů se ze zakončení nestihne úplně odčerpat a přičte se k novému. Novější pokusy ukázaly, že nahromaděný vápník navíc usnadní otevírání vápníkových kanálů, takže s každým dalším vzruchem vteče do zakončení víc vápníku. Facilitace vyprchá během desítek až stovek milisekund.
Opačně působí deprese. Synapse, která uvolňuje hodně váčků naráz, během série slábne, po dlouhé sérii i pod pětinu původní odpovědi, a útlum vydrží několik sekund. Při velmi rychlém dráždění jde až polovina útlumu na vrub vyčerpaným připraveným váčkům. Zbytek, a při pomalejším dráždění většinu, má na svědomí zase vápník: když se ho v zakončení nahromadí hodně, začne vápníkové kanály naopak tlumit. A když po dlouhé rychlé sérii útlum odezní, zůstane synapse ještě minuty zesílená, protože v zakončení zbude vápníku víc a váčků je připravených víc. Tomu se říká posttetanická potenciace.
Která síla vyhraje, záleží na synapsi. Synapse s malou pravděpodobností vylití se během série rozjíždí, protože vápník přibývá a váčků je dost. Synapse s velkou pravděpodobností slábne, protože jí váčky docházejí a vápník ji začne brzdit. Synapse tak dál neposílá jen to, že přišel vzruch, ale i to, jak rychle a v jakém sledu vzruchy chodí. Je to filtr: jedna synapse zachytí hlavně začátek série, jiná hlavně shluk vzruchů.
Vyzkoušej si to. Pošli sérii deseti vzruchů silnou a slabou synapsí a měň, jak rychle jdou za sebou.
Synapse nepřenáší jednotlivé vzruchy. Přenáší rytmus a každá ho čte po svém.
viDlouhá paměť
V roce 1949 navrhl psycholog Donald Hebb pravidlo, které od té doby nese jeho jméno. Když axon buňky A opakovaně pomáhá přivést buňku B k výstřelu, něco se v jedné z nich nebo v obou změní, takže A k tomu pak přispívá účinněji. Dvacet čtyři let nato Timothy Bliss a Terje Lømo našli změnu, jakou Hebb předpověděl, v hipokampu uspaného králíka. Po krátké sérii rychlých vzruchů odpovídaly synapse silněji a zesílení vydrželo hodiny, někdy i dny. Jevu se říká dlouhodobá potenciace.
Klíčem je receptor NMDA, jeden ze dvou hlavních receptorů pro glutamát. Receptor AMPA se otevře, kdykoli na něj glutamát dosedne. Receptor NMDA potřebuje víc: jeho pór v klidu ucpává iont hořčíku z okolního roztoku a ten začne vypadávat, až když je membrána sama depolarizovaná zhruba nad −60 mV. Čím víc je depolarizovaná, tím víc kanálů je volných. Receptor NMDA tedy pustí proud, jen když se sejdou dvě věci naráz: glutamát od buňky, která posílá, a depolarizace buňky, která přijímá. Je to detektor shody, Hebbovo pravidlo v jedné molekule. Proto se slabý vstup zesílí, když přijde zároveň se silným, který buňku rozhýbe.
Otevřeným receptorem NMDA proudí do trnu dendritu vápník. Ten zapne enzymy, hlavně kinázu CaMKII, a do membrány trnu přibudou další receptory AMPA. Některé synapse předtím neměly receptory AMPA vůbec a byly „němé“. Trny se přitom zvětšují a přibývají nové. Blokátory receptoru NMDA vzniku potenciace zabrání, ale už vzniklou nezruší. Menší a pomalejší přísun vápníku, třeba při dráždění jedním vzruchem za sekundu, vede naopak k dlouhodobému útlumu: zapnou se fosfatázy a receptory AMPA z membrány ubývají. O směru změny tedy rozhoduje, kolik vápníku do trnu vteklo.
Je to nejlépe prozkoumaný kandidát na fyzickou stopu paměti. Nicholls přitom upozorňuje, že jednoznačné spojení mezi těmito změnami a vznikem vzpomínek zatím prokázané není. Jiné učebnice, třeba Boron a Boulpaep, jsou odvážnější. Jisté je, že synapse umějí zesílit a zeslábnout podle toho, jak se používají, a že to vydrží hodiny až dny.
Vyzkoušej si to. Pusť na synapsi glutamát, depolarizuj buňku, nebo obojí naráz a sleduj, co si synapse zapamatuje.
Učení není nahrávka. Je to stopa po shodě: spojení zesílí, když se obě strany rozsvítí naráz.
Na co se lidé opravdu ptají
Otázky, které se kolem synapsí a přenašečů pořád dokola objevují na Redditu, Quoře i ve studijních skupinách. Krátce a na rovinu.
Je dopamin hormon štěstí?
Ne, i když se tak často píše. Dopaminové neurony ve středním mozku hlásí hlavně rozdíl mezi tím, co přišlo, a tím, co se čekalo. Když odměna přijde větší, než se čekalo, vypálí víc. Když přijde přesně podle očekávání, nezmění se. Když je menší, jejich aktivita poklesne. Dopamin tedy slouží spíš k učení a motivaci, k tomu, co stojí za to hledat, než k samotnému potěšení. Výzkum systémů potěšení v mozku dokonce naznačuje, že mezolimbický dopaminový systém, dlouho učebnicový kandidát, potěšení sám nevytváří.
Proč antidepresiva SSRI zabírají až po týdnech?
Přesně se to neví. Samotný mechanismus je rychlý: léky jako fluoxetin zablokují serotoninový transportér, bílkovinu, která serotonin vrací ze štěrbiny zpátky do zakončení, a serotonin tak ve štěrbině vydrží déle. To se stane během hodin, zlepšení nálady ale přichází za dny až týdny. Jedno vysvětlení je, že nejdřív musí znecitlivět (desenzitizovat) receptory, kterými si serotoninové neurony samy brzdí výdej. Druhé, že léky postupně mění plasticitu mozku, tedy právě to, jak se synapse přestavují. Text vysvětluje, jak léky působí, a nikomu neradí s léčbou.
Mění se mozek fyzicky, když se učím?
Ano. Při dlouhodobé potenciaci přibývají v synapsích receptory, trny dendritů se zvětšují a nové trny vyrůstají. U myší, které se učily novou pohybovou dovednost, se pod mikroskopem objevily nové trny během hodin a část z nich vydržela měsíce. Paměť tedy nejspíš není uložená v jednom místě jako soubor na disku, ale v tom, jak silná jsou spojení mezi buňkami.
Jak funguje botox?
Botox je velmi zředěný botulotoxin typu A. Ten rozstříhá bílkovinu SNAP-25, bez které se váčky s acetylcholinem nemůžou vylít, a sval, do kterého se vpíchne, ochabne. Na obličeji tak vyhladí vrásky a v lékařství se jím léčí svalové křeče nebo šilhání. Účinek trvá tři až šest měsíců, dokud zakončení nervu nevyraší nové výběžky a sval znovu nenapojí.
Co je synaptické prořezávání?
Vyvíjející se nervová soustava vytvoří víc spojení, než si nakonec nechá, a ta, která prohrají soutěž, zaniknou. Na svalové vlákno novorozence je například napojeno víc motorických axonů a postupně zůstane jen jeden. O tom, které spojení vydrží, rozhoduje aktivita. Podobnou soutěž, jen o holý život, svádějí ve vývoji i celé neurony: přežijí ty, kterým cílová tkáň dá dost faktoru přežití. Víc o tom v kapitole Tělo, které se postavilo samo. V lidské předčelní kůře je hustota trnů v dětství dvakrát až třikrát vyšší než v dospělosti. Začne klesat v pubertě a přestavba pokračuje ještě ve dvacátých letech života.
Tohle je synapse v kostce. Chemie místo drátu, protože chemie se dá zesílit, obrátit a přepsat. Kanál, který o zprávě rozhodne podle toho, kam táhne napětí. Vápník, který spouští uvolnění a počítá v mocninách. Balíčky přenašeče, se kterými si synapse při každém vzruchu hází kostkou. Krátká paměť ve zbytcích vápníku a v docházejících váčcích. A dlouhá paměť v receptoru, který se otevře jen při shodě dvou buněk. Většina toho, co umíš, je nejspíš zapsaná v synapsích kolem mezer užších než vlnová délka světla.
Konec druhé kapitoly
Vidíš chybu, nebo ti tu něco nesedí? Napiš mi →
Kup mi kafeZdroje a další čtení
- Nicholls J. G., Martin A. R., Fuchs P. A., Brown D. A., Diamond M. E., Weisblat D. A. From Neuron to Brain, 5. vyd. Sinauer, 2012. Kostra kapitoly. Kap. 11 (Mechanisms of Direct Synaptic Transmission): rámeček 11.1 o sporu elektřiny a chemie, Loewiho sen, Dale 1936 a Eccles (s. 187–188), štěrbina asi 30 nm a ploténkový potenciál vyšší, než je potřeba (s. 188–189), kurare (s. 189), brzdy acetylcholinesterázy (rámeček 11.2, s. 190), hustota receptorů (s. 195), obratové napětí kolem nuly a vážený průměr (s. 196–198), dvě molekuly acetylcholinu (s. 197), 20 000 kationtů do buňky za milisekundu a hořčík v receptoru NMDA (s. 199), jeden EPSP nestačí (s. 200), vzrušení a útlum podle obratového napětí (s. 201), chloridové kanály (s. 202), elektrické synapse (s. 207–209). Kap. 12: muskarinový receptor, G-bílkovina a draselné kanály v srdci (s. 217–221), klidový vápník kolem 100 nM (s. 235), rychlost receptorů spřažených s G-bílkovinou (s. 239). Kap. 13 (Release of Neurotransmitters): zpoždění 0,5 ms a 7 ms při 2,5 °C a štěrbina 50 nm, vápník nutný a hořčík brzdou (s. 245–246), 100–200 µM u kanálů a čidlo do 100 nm (s. 247–248), uvolněný vápník stačí (s. 249), 7000 molekul v kvantu (s. 250), miniaturní potenciály asi 1 mV, tisíc receptorů a botulotoxin, který je ruší (s. 251, podle V. B. Brookse, 1956), stupňovité odpovědi Fatta a Katze, selhání a 200 kvant (s. 252, obr. 13.9), Poissonův test del Castilla a Katze (s. 252–254, obr. 13.10), kvanta v mozku a míše (s. 255), myastenie (s. 257), zmrazení na 4 K a počet otevřených váčků (s. 260–261), SNARE, synaptotagmin a komplexin (s. 264), recyklace váčků a doplnění zásob za minutu a za čtvrt hodiny (s. 266–270). Kap. 14: GABA a glycin, NMDA jako detektor shody (s. 279), SSRI (s. 289). Kap. 15: acetylcholinesteráza (s. 313–314). Kap. 16 (Synaptic Plasticity): facilitace, deprese, jejich mechanismy a posttetanická potenciace (s. 318–322), třetí až čtvrtá mocnina přítoku vápníku (s. 320), Bliss a Lømo (s. 323–325), blokátory NMDA (s. 326), němé synapse a trny (s. 326–328), CaMKII (s. 328), dlouhodobý útlum a množství vápníku (s. 330–331), Hebbovo pravidlo (s. 332), opatrnost ohledně paměti (s. 333). Kap. 25: prořezávání spojení (s. 560–561).
- Boron W. F., Boulpaep E. L. Medical Physiology, 3. vyd. Elsevier, 2017. Kap. 8: Vagusstoff a Nobelova cena 1936, štěrbina mezi neurony asi 30 nm a na ploténce až 50 nm (s. 205), miniaturní potenciály asi 0,4 mV (s. 214–215), průměrně 2,3 kvanta u Boyda a Martina (s. 215.e1), vápník, hořčík a měření Dodge a Rahamimoffa (obr. 8-11, s. 216), Nobelova cena 2013 (s. 221), myastenie (rámeček 8-1, s. 223), botulotoxin a tetanotoxin (rámeček 8-2 a tab. 8-2, s. 224–225), botox (s. 225). Kap. 13: trny u víc než 90 % vzrušujících synapsí, obvykle kratší než mikrometr (s. 310), elektrické synapse nezesilují (s. 314), velikost EPSP v mozku (s. 319), hořčík začne vypadávat nad −60 mV (s. 324), na mnoha synapsích v mozku často jediné kvantum na vzruch a 10 až 100 synapsí k výstřelu (s. 327), synapse jako místo paměti (s. 328), LTP, LTD a dráždění 1 Hz (s. 329–331).
- Alberts B. a kol. Molecular Biology of the Cell, 7. vyd. W. W. Norton, 2022. Kap. 11: chloridové kanály tlumí depolarizaci (s. 670), mírný vápník zapíná fosfatázy a dlouhodobý útlum (s. 678). Kap. 13: komplexin jako brzda, kterou uvolní synaptotagmin (s. 783).
- Dodge F. A., Rahamimoff R. Co-operative action of calcium ions in transmitter release at the neuromuscular junction. Journal of Physiology 193(2): 419–432, 1967. Strmost uvolňování podle vápníku.
- Markram H., Gerstner W., Sjöström P. J. A history of spike-timing-dependent plasticity. Frontiers in Synaptic Neuroscience 3: 4, 2011. Doslovné znění Hebbova pravidla z roku 1949.
- Jahr C. E., Stevens C. F. Voltage dependence of NMDA-activated macroscopic conductances predicted by single-channel kinetics. Journal of Neuroscience 10(9): 3178–3182, 1990. Závislost hořčíkového bloku na napětí v simulaci 04.
- Tsodyks M. V., Markram H. The neural code between neocortical pyramidal neurons depends on neurotransmitter release probability. PNAS 94(2): 719–723, 1997. Markram H., Wang Y., Tsodyks M. Differential signaling via the same axon of neocortical pyramidal neurons. PNAS 95(9): 5323–5328, 1998. Model útlumu a facilitace synapse v simulaci 03.
- Schultz W. Dopamine reward prediction error coding. Dialogues in Clinical Neuroscience, 2016. Berridge K. C., Kringelbach M. L. Pleasure systems in the brain. Neuron 86(3): 646–664, 2015.
- Harmer C. J., Duman R. S., Cowen P. J. How do antidepressants work? New perspectives for refining future treatment approaches. Lancet Psychiatry 4(5): 409–418, 2017.
- Xu T. a kol. Rapid formation and selective stabilization of synapses for enduring motor memories. Nature 462: 915–919, 2009. Yang G., Pan F., Gan W.-B. Stably maintained dendritic spines are associated with lifelong memories. Nature 462: 920–924, 2009.
- Petanjek Z. a kol. Extraordinary neoteny of synaptic spines in the human prefrontal cortex. PNAS 108(32): 13281–13286, 2011.
- Simulace jsou zjednodušené modely. V simulaci 01 je rezerva ploténky (3,5násobek prahu), rychlost vyčerpání váčků a podíl receptorů při myastenii a kurare ilustrační; neostigmin zvětší odpověď 1,7krát, uprostřed rozmezí, které uvádí Nicholls. V simulaci 02 je velikost kvanta 0,4 mV a průměr kolem dvou kvant jako u Boyda a Martina, při běžném vápníku 200 kvant a mezi tím čtvrtá mocnina. V simulaci 03 vzniká útlum jen vyčerpáním váčků. Facilitace vyprchává s časovou konstantou 0,1 s a váčky se doplňují s časovou konstantou 0,8 s; silná synapse vylije napoprvé 55 % připravených váčků, slabá 3 %. V simulaci 04 je tvar hořčíkového bloku podle Jahra a Stevense, prahy vápníku a velikost změn jsou ilustrační.