Na začátku je jediná buňka, oplozené vajíčko. Na konci tělo zhruba z třiceti bilionů buněk, a to víc než dvou set typů. Každá je na svém místě: nervové buňky v mozku, svalové buňky na kostech, na každé ruce pět prstů. Nikde přitom není výkres, podle kterého by se stavělo, ani stavbyvedoucí, který by ho četl.
Vývoj stojí podle Albertse na třech procesech: buňky se množí, specializují se a přeskupují se do tkání a orgánů. A pak je tu překvapení. Člověk by nečekal, že červa, blechu, orla a krakatici obrovskou staví tytéž mechanismy, stejně jako by nečekal, že se stejným postupem vyrábí bota a letadlo. Ve skutečnosti je velká část základní mašinerie vývoje u všech živočichů v podstatě stejná. Všichni berou nástroje ze stejné skříně.
Kapitola stojí na pěti myšlenkách: rozcestí za rozcestím, spád a práh, soused říká ne, hodiny a vlna a sochař, který ubírá.
iRozcestí za rozcestím
Oplozené vajíčko se nejdřív mnohokrát rozdělí. Pak začne každá buňka volit: z několika málo možností, které jí zbývají, vybere jednu, a další volba už přichází z užší nabídky. Vývojová dráha buňky se tak větví rozcestí za rozcestím, podobně jako rozhodnutí v lidském životě. A buňka se při každé volbě řídí tím, co si nese z minulosti, a tím, co jí právě říkají sousedé.
Minulost je v buňce zapsaná jako buněčná paměť: ve stavu chromatinu a v sadě regulačních bílkovin a RNA, které zrovna obsahuje. Víc o tom, jak ze stejného textu vznikají různé buňky, je v kapitole Čtení bez čtenáře. Dvě buňky s jinou historií proto odpovědí na stejný signál každá jinak. A odpověď závisí i na tom, jaké další signály přicházejí zároveň. Zárodek si tak vystačí s hrstkou signálních drah a používá je znovu a znovu, pokaždé s jiným výsledkem.
Dceřiné buňky se mohou lišit dvojím způsobem. Buď se narodí jiné, protože mateřská buňka při dělení rozdělí některé molekuly nerovnoměrně. Nebo se narodí stejné a rozdílné je udělají až signály, které dostanou potom.
Některé volby spouští jediná řídicí bílkovina. Když se u octomilky zapne gen eyeless v buňkách, ze kterých má vzniknout noha, vyroste na noze oko. Stejně zafunguje i jeho obdoba z olihně. U obratlovců se tomuto genu říká Pax6 a lidé s jeho mutacemi se rodí bez duhovky.
Buňka nedostane plán celého těla. Dostane jen další rozcestí – a pamatuje si, kudy už šla.
iiSpád a práh
Jak ale buňka pozná, kde je? Nejjednodušší cesta vede přes morfogen. Skupinka buněk ho na jednom místě vyrábí, molekuly se od zdroje šíří difuzí a cestou se rozkládají. Vznikne spád koncentrace: u zdroje je morfogenu hodně, dál od něj čím dál méně. Takhle morfogeny působí nanejvýš zhruba na milimetr. Dál difuze nestačí: doba, kterou potřebuje, roste s druhou mocninou vzdálenosti, jak ukazuje kapitola Moře pod kůží.
Buňky pak čtou, kolik morfogenu k nim doputuje, a odpovídají přes prahy. Cílový gen se zapne jen tam, kde koncentrace překročí určitou hodnotu, a pod ní zůstane vypnutý. Plynulý spád se tak rozpadne na několik ostrých pásem: vysoká koncentrace pošle buňky jednou cestou, střední jinou a nízká třetí. Jediná vylučovaná bílkovina tak v poli buněk vytvoří několik různých osudů.
Tvar spádu přitom určují dvě obyčejné fyzikální veličiny: jak rychle se morfogen šíří a jak dlouho vydrží. Morfogen, který difunduje rychleji, dosáhne dál, ale u zdroje ho pak bude méně. Delší poločas zvedne koncentraci všude. A spád se nevytvoří hned: s poločasem kolem tří hodin a difuzí typickou pro malou bílkovinu se ustaluje celé hodiny.
Jeden takový případ už znáš z kapitoly Čtení bez čtenáře: druhý proužek genu eve u octomilky. Zapne se jen tam, kde je zapínačů nad prahem a vypínačů pod ním, takže i ostrý proužek vzniká z plynulých koncentrací a několika prahů najednou.
Vyzkoušej si to. Měň poločas, difuzi a produkci morfogenu a sleduj, kam se posunou hranice mezi pásmy. Pak odstraň zdroj, nejdřív bez paměti buněk a potom s ní.
Buňka nepotřebuje mapu. Stačí jí změřit koncentraci a porovnat ji s prahem.
iiiSoused říká ne
Spád potřebuje zdroj, tedy nerovnost, která už v zárodku je. Vzorec ale umí vzniknout i z buněk, které jsou na začátku všechny stejné. Stačí, aby si sousedé navzájem bránili udělat totéž. Říká se tomu laterální inhibice.
Funguje přes dvojici bílkovin na povrchu buněk. Delta na jedné buňce se váže na receptor Notch na buňce sousední a říká jí: nespecializuj se. Buňka s aktivovaným receptorem Notch navíc vyrábí méně vlastní Delty, a tak méně tlumí své sousedy. Kdo má na začátku o chlup víc Delty, utlumí sousedy o něco víc, ti pak tlumí jeho o něco méně – a malý rozdíl se sám zesiluje, až jedna buňka vyhraje a ostatní kolem ní ustoupí. Jako počáteční rozdíl stačí i náhodný šum.
Takhle vznikají štětinky na hřbetě octomilky. Každá je drobný smyslový orgán a vyrůstá z jediné buňky, která zvítězila ve skupince podobných buněk. Štětinky jsou proto rozmístěné pravidelně, s odstupy, ačkoli je nikdo neodměřoval. Vítězná buňka dokonce umí tlumit i buňky, které s ní přímo nesousedí: natáhne k nim dlouhé výběžky a dotkne se jich. Když signalizace přes Notch nefunguje, vznikne obrovský nadbytek nervových buněk na úkor buněk pokožky a zárodek nepřežije.
Vyzkoušej si to. Každá buňka začíná se skoro stejným množstvím Delty a rozdíl dělá jen náhoda. Spusť to několikrát za sebou a sleduj, že vzorec je pokaždé jiný, ale odstupy zůstávají stejné.
Na pravidelnost není potřeba pravítko. Stačí, aby každý trochu bránil sousedovi.
ivHodiny a vlna
Tělo obratlovců se opakuje: obratel za obratlem, žebro za žebrem, sval za svalem. V zárodku se zakládají jako somity, bloky buněk po obou stranách osy těla. Nevznikají najednou, ale jeden pár po druhém, od hlavy k ocasu, v pravidelném rytmu. Podle druhu jich je nakonec od méně než čtyřiceti párů u žáby nebo dánia pruhovaného po víc než tři sta u hada.
Rytmus udávají molekulární hodiny. V buňkách na zadním konci zárodku kmitá exprese několika genů. Gen se zapne, jeho bílkovina se nahromadí a vypne ho, pak se rozpadne – a gen se zase zapne. Jeden kmit trvá u dánia 30 minut, u kuřete 90, u myši 120 a u člověka 300 minut. Délku kmitu určují hlavně zpoždění v té smyčce, tedy to, jak dlouho trvá vyrobit mRNA a bílkovinu a jak dlouho vydrží. Perioda je zhruba dvojnásobek celkového zpoždění. Negativní zpětná vazba, která přichází pozdě, kmitá i jinde v těle: kapitola Moře pod kůží tak vysvětluje Cheyneovo-Stokesovo dýchání.
Hodiny samy somit neudělají. Druhou složkou je vlna. Zadní konec zárodku neustále roste a buňky, které zůstávají pozadu, se postupně dostávají z dosahu signálů z ocasu. Jejich hodiny se zpomalí a zastaví a buňka zamrzne ve fázi, ve které ji to zastihlo. Časový rytmus se tak otiskne do prostoru jako pruhy a každý kmit hodin přidá jeden pár somitů. Velikost somitu je prostě to, o kolik osa za jeden kmit naroste. Když hodiny nejdou, buňky se nakonec do skupin stejně rozpadnou, jenže nepravidelně.
Vyzkoušej si to. Nastav periodu podle různých živočichů, změň rychlost růstu a sleduj, kolik somitů se na osu vejde. Pak hodiny zastav.
Páteř je čas převedený na délku: každý obratel je jeden tik hodin.
vSochař, který ubírá
Tělo se nestaví jen přidáváním. Velkou část práce odvede smrt. Ruce a nohy začínají jako lopatky a prsty se od sebe oddělí teprve tehdy, když buňky mezi nimi spáchají sebevraždu. Stejně zmizí ocas pulce při přeměně v žábu, na pokyn hormonu štítné žlázy (o hormonech víc v kapitole Dopis pro všechny). Tomuhle řízenému zániku se říká apoptóza, z řeckého slova pro opadávání listů ze stromu.
Apoptóza je úhledná. Buňka se zmenší, rozpadne se na balíčky obalené membránou a sousední buňka nebo makrofág ji pozře dřív, než by se její obsah vylil a vyvolal zánět. Proto je mrtvých buněk v tkáni vidět málo, i když jich umírá spousta. V těle dospělého člověka jich takhle zanikne nejméně milion za sekundu a dělení je průběžně nahrazuje.
Nejvíc stojí za pozornost, k čemu je smrt dobrá v nervové soustavě. Mnoho nervových buněk vznikne do zásoby. Jejich výběžky dorostou k cílové tkáni, třeba ke svalu, a ta vylučuje jen omezené množství faktoru přežití. Neurony o něj soupeří: ty, které ho dostanou dost, přežijí, ostatní spáchají apoptózu. Počet neuronů se tak sám přizpůsobí velikosti cíle a nikdo ho nemusí předem spočítat. Viktor Hamburger a jeho kolegové zjistili, že z motoneuronů, které vyslaly výběžky do vyvíjející se končetiny, zahyne 40 až 70 %. S přidanou končetinou jich zahynulo méně, po odstranění pupenu končetiny víc. A soutěž pokračuje i u přeživších: na každé svalové vlákno se zpočátku napojí několik axonů a nakonec zůstane jen jeden (víc v otázce o prořezávání v kapitole Dole v mezeře).
První takový faktor objevila Rita Levi-Montalciniová se spolupracovníky. Je to nervový růstový faktor, zkráceně NGF. Když se jeho účinek novorozeným myším zablokoval protilátkami, zahynuly skoro všechny jejich sympatické neurony.
Vyzkoušej si to. Šedesát neuronů soupeří o faktor ze svalu. Změň velikost svalu a spusť nový pokus.
Vývoj nepočítá dopředu. Vyrobí nadbytek a nechá přežít to, co se hodí – stejně jako imunita v kapitole Darwin v mízní uzlině.
Na co se lidé opravdu ptají
Otázky, které se kolem vývoje pořád dokola objevují na Redditu, Quoře i ve studijních skupinách. Krátce a na rovinu.
Jak buňka ví, kde v těle je?
Předem to neví. Zjistí to z okolí: z koncentrace signálů, které se šíří od zdrojů, ze signálů od sousedů a z toho, čím už prošla. Výsledkem je sada zapnutých genů, která pak rozhoduje, čím buňka bude. Pěkný příklad jsou geny Hox. Myš má asi 65 obratlů: 7 krčních, 13 hrudních s žebry, 6 bederních, 4 křížové a asi 35 ocasních. Jaký který bude, určují právě geny Hox. Když se gen HoxA10, který normálně pracuje v bederní oblasti, zapne podél celé páteře, promění se krční i hrudní obratle v bederní, bez žeber.
Proč mají hadi tolik obratlů?
Počet somitů, a tím i obratlů, závisí na tom, kolik kmitů segmentační hodiny stihnou, než se zásoba buněk na zadním konci zárodku vyčerpá. U hada je to přes tři sta. Jeho hodiny přitom nejdou rychleji než kuřecí: jeden pár somitů vznikne zhruba za sto minut, u kuřete za devadesát. Celý hadí zárodek se ale vyvíjí několikrát pomaleji. Vzhledem k růstu osy těla tedy hodiny tikají mnohem častěji a vznikne víc menších somitů.
Vymění se mi každých sedm let všechny buňky?
Ne, různé tkáně se obnovují úplně jinak rychle. Výstelku tenkého střeva doplňují kmenové buňky na dně krypt každých pár dní a krvinky celý život kmenové buňky v kostní dřeni, kdežto neurony mozkové kůry se v dospělosti skoro netvoří. Kolik čeho se vymění a jak se to vůbec zjistilo, rozebírá kapitola Moře pod kůží.
Proč člověku nedoroste ruka jako mlokovi?
Mloci, třeba čolci nebo axolotlové, to umějí: na místě amputace jim vznikne blastém, malý pupen podobný zárodečnému pupenu končetiny, a z něj končetina doroste. Savci takhle opravují jen některé tkáně. Když se potkanovi odeberou dvě třetiny jater, dorostou skoro do původní velikosti asi za dva týdny. Odumřelý srdeční sval ale u člověka nahradí jizva a neurony, které zahynou třeba při Alzheimerově nemoci, se nenahradí vůbec.
Tohle je logika vývoje v kostce. Rozcestí za rozcestím, kde buňka volí podle své minulosti a okolí. Spád, který se přes prahy rozpadne na pásma. Sousedé, kteří si navzájem brání udělat totéž, a tak se rozestoupí. Hodiny, jejichž tikot se otiskne do páteře. A smrt, která odstraní, co přebývá. Žádný z těch mechanismů nezná výsledek. Každá buňka dělá svou malou věc na svém místě – a tělo se postaví samo.
Konec první kapitoly
Vidíš chybu, nebo ti tu něco nesedí? Napiš mi →
Kup mi kafeZdroje a další čtení
- Alberts B. a kol. Molecular Biology of the Cell, 7. vyd. W. W. Norton, 2022. Notch, Delta a nadbytek nervových buněk při poruše signalizace (kap. 15, s. 928); apoptóza, oddělování prstů (obr. 18–2), ocas pulce a hormon štítné žlázy, nejméně milion zaniklých buněk za sekundu, faktory přežití a počet neuronů (kap. 18, s. 1089–1090 a 1098–1099); tři procesy vývoje a větvení voleb, stejná mašinerie u všech živočichů (kap. 21, s. 1217); eyeless a Pax6 (kap. 21, s. 1218 a 1242–1243); buněčná paměť, kombinace signálů, morfogeny a prahy (obr. 21–8 a 21–9), laterální inhibice a nerovnoměrné dělení (kap. 21, s. 1222–1224); geny Hox a obratle myši (kap. 21, s. 1242); štětinky octomilky (kap. 21, s. 1243–1244); somity a segmentační hodiny (kap. 21, s. 1249–1250); přes dvě stě typů buněk, kmenové buňky střeva a krve, regenerace jater, srdce a končetin mloků (kap. 22, s. 1279, 1282, 1286, 1289, 1296 a 1298).
- Nicholls J. G., Martin A. R., Fuchs P. A., Brown D. A., Diamond M. E., Weisblat D. A. From Neuron to Brain, 5. vyd. Sinauer, 2012. Neurony mozkové kůry se v dospělosti skoro netvoří (kap. 25, s. 544); úmrtí 40–70 % motoneuronů, NGF a pokusy Rity Levi-Montalciniové (kap. 25, s. 555); na svalovém vláknu zůstane jen jeden axon (kap. 25, s. 560).
- Sender R., Fuchs S., Milo R. Revised estimates for the number of human and bacteria cells in the body. PLoS Biology 14(8): e1002533, 2016. Asi 3×1013 buněk v lidském těle.
- Gomez C. a kol. Control of segment number in vertebrate embryos. Nature 454, 335–339 (2008).
- Collier J. R., Monk N. A. M., Maini P. K., Lewis J. H. Pattern formation by lateral inhibition with feedback: a mathematical model of Delta-Notch intercellular signalling. Journal of Theoretical Biology 183, 429–446 (1996).
- Simulace jsou zjednodušené modely. V simulaci 01 se morfogen šíří v jednom rozměru, prahy a hodina potřebná pro zápis do paměti jsou zvolené pro ilustraci. Simulace 02 používá Collierův model s náhodným počátečním šumem. V simulaci 03 jsou periody podle Albertse, ale růst osy a délka kmitající zóny jsou relativní. V simulaci 04 je potřeba faktoru a jeho množství nastavené tak, aby s normálním svalem zahynula zhruba polovina neuronů.